Opciones de screening en el manejo de la toxoplasmosis congénita

 

Dependiendo de la edad gestacional del feto, una infeccion primaria con Toxoplasma gondii durante el embarazo puede atravesar la barrera placentaria y causar deterioros clínicos en los niños en una minoría de los casos.  Las opciones de screening para detectar infección congénita incluyen el testeo de anticuerpos maternos seguido por análisis de PCR del líquido amniótico si se indica, y la detección de anticuerpos en el neonato. Se necesitan datos más robustos para demostrar la efectividad del tratamiento luego del diagnóstico durante el embarazo y/o la infancia. La prevención primaria de infección en embarazadas seronegativas puede, sin embargo, ser la vía de acceso más efectiva.

 

El Toxoplasma gondii se encuentra en todo el mundo y causa una de las infecciones parasitarias más comunes en los seres humanos. La infección se adquiere por ingestión de quistes viables en carne poco cocida, o de ooquistes excretados por gatos que han contaminado la tierra o el agua. Cuando la infección primaria se produce durante el embarazo, el Toxoplasma gondii puede transmitirse de la madre al feto a través de la placenta. En pocos casos, la infección congénita causa deterioro neurológico, visual o muerte.

La infección en la madre o la infección congénita en los niños son usualmente asintomáticas y sólo pueden detectarse por screening serológicos para anticuerpos anti toxoplasma. Las principales opciones de screening son el screening serológico prenatal seguido por el tratamiento con antibióticos de la madre a fin de prevenir infección o daño fetal, y el screening neonatal, realizado en gotas de sangre recolectadas sobre papel de filtro, seguido por el tratamiento de los niños infectados con el fin de reducir el riesgo de deterioro de vista y cerebro por el parásito. No hay consenso en Europa sobre las estrategias de screening y tratamiento más apropiadas.

 

 

Screening prenatal: Susceptibilidad a la infección por toxoplasma durante el embarazo.

La proporción de mujeres embarazadas susceptibles de contraer toxoplasmosis es generalmente de un 80% a 90% en el norte de Europa (Reino Unido, Noruega; Suecia) y de un 50% en Francia. La incidencia de infección materna estimada de la población a través de estudios de cohorte varía de 1 a 8/1000 embarazadas susceptibles, con los valores más altos en Francia [tabla 1]. La prevalencia de anticuerpos Ig G en mujeres en edad reproductiva indicando infección previa por toxoplasma ha caído durante las tres últimas décadas en muchos países europeos dejando más mujeres susceptibles de contraer la infección durante el embarazo. La prevalencia de nacimientos con toxoplasmosis congénita varía de 1/10000 nacidos vivos en Suecia a 10/10000 nacidos vivos en Francia.

 

Riesgo de transmisión madre a hijo de la infección, manifestaciones clínicas y deterioros.

El riesgo de transmisión madre a hijo de la infección aumenta abruptamente con la edad gestacional al momento de la seroconversión.

Aproximadamente el 5% de las mujeres que seroconvierten a las 12 semanas de gestación y el 80% de aquellas que seroconvierten justo antes del parto transmiten la infección a sus hijos. Inversamente, el riesgo de signos clínicos (lesiones en cerebro o retina) en niños infectados disminuye desde un valor aproximado de 60% para mujeres que seroconvierten a las 12 semanas de gestación a un valor de 5% para aquellas que seroconvierten justo antes del parto. Dada la relación entre los riesgos de infección y signos clínicos, el riesgo de dar a luz un hijo con signos clínicos es mayor (10%) para mujeres que seroconvierten entre las 24 y 30 semanas de embrarazo y disminuye (aproximadamente un 5%) para mujeres que seroconvierten antes de las 12 semanas o a término. Más del 95% de los chicos con Toxoplasmosis congénita parecen tener desarrollo normal.

El número de partos muertos o de muertes posnatales ocurre en aproximadamente el 1% de los bebés infectados y más del 2% presenta deterioros neurológicos severos. La prevalencia de deterioros menos severos del desarrollo, los cuales pueden no ser detectados hasta la edad escolar, no se conoce debido a la falta de estudios a largo plazo en los niños identificados por el screening. Se encuentran signos clínicos en vista o cerebro en aproximadamente 1 de 6 niños infectados. Las calcificaciones intracraneales son generalmente detectadas al momento del nacimiento y afectan al 9% de los chicos infectados y aproximadamente el 2% de éstos tiene dilatación ventricular detectada por ultrasonido de cráneo. Las lesiones en ojos (retinocoroiditis), causadas por reactivación de quistes latentes (bradizoitos) en la retina y la reacción inflamatoria asociada, puede aparecer en cualquier momento durante la niñez, o incluso en la edad adulta. Los estudios de cohorte realizados en chicos que fueron tratados tanto prenatal como posnatalmente reportaron que el 10% de los chicos tiene retinocoroiditis detectada durante la infancia, y el 23% tiene el menos una lesión a los 7 años. De éstos, más de la mitad tiene algún grado de deterioro unilateral.

 

 

Detección de infección materna

El screening prenatal para toxoplasmosis incluye pruebas mensuales o trimestrales en mujeres con niveles iniciales indetectables de anticuerpos anti-Toxoplasma gondii en su primer test prenatal a fin de detectar si hay seroconversión. Para determinar si la infección ocurre tempranamente en el embarazo, las mujeres que son Ig G e Ig M positivas en su primer test prenatal deberían ser sometidas pruebas adicionales para determinar aumento o disminución del título de Ig G, disminución de avidéz de Ig G, anticuerpos Ig A, o una combinación de éstos.

En infección reciente ninguna de estas pruebas determina realmente el momento de la infección y la mayoría de las mujeres identificadas han adquirido la infección antes de la concepción y no tienen riesgo de infección fetal. Cuán a menudo las infecciones maternas se pierden no ha sido determinado.

 

Diagnóstico de infección fetal

Una vez que se ha confirmado la infección materna se prescribe tratamiento y la mujer es sometida a una amniocentesis después de las 14 semanas de gestación para realizar el diagnóstico fetal. Los resultados del análisis de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) en líquido amniótico se usan para determinar el tratamiento subsiguiente. Esto es altamente específico pero un resultado negativo de PCR (sensibilidad 64%, IC_95% 53% a 75%) no descarta infección fetal. Se requiere diagnóstico fetal si se está considerando la terminación del embarazo por Toxoplasmosis congénita.

Sin embargo, la terminación es rara a menos que haya evidencia por ultrasonido de lesiones intracraneales indicando un riesgo incrementado de deterioro. Como estos signos raramente son detectados antes de las 22 semanas de gestación, se requiere terminación tardía.

 

El efecto del tratamiento prenatal

Las pruebas de control no randomizadas han referido eficacia en el tratamiento prenatal. Estudios más recientes que muestran los beneficios del tratamiento usaron controles de historias clínicas y no tuvieron en cuenta la edad gestacional de la madre al momento de la seroconversión. Sin embargo, análisis más recientes de estudios de cohorte retrospectivos tuvieron en cuenta el fuerte efecto de confusión de la edad gestacional al momento de la infección materna. Dos estudios determinaron el efecto del tiempo y tipo de tratamiento en la madre con respecto a la transmisión madre-hijo y no hallaron evidencia del efecto del tratamiento prenatal [tabla 2]. Además, una comparación ecológica de cohortes en Austria, Dinamarca, y Países Bajos con mujeres en Lyon; Francia, donde mujeres susceptibles se retesteaban mensualmente permitiendo una identificación y tratamiento tempranos, no encontraron evidencias claras de que protocolos de tratamiento intensivos fueran beneficiosos [12-14].

 

Hay disponible menos información sobre los efectos del tratamiento prenatal sobre las lesiones oculares e intracraneales en los chicos infectados. Tres análisis recientes de estudios de cohorte, los cuales tuvieron en cuenta el factor de confusión debido a la edad gestacional al momento de la infección materna, dieron resultados conflictivos como se muestra en las tablas 2 y 3 [12, 14, 15]. En la cohorte de Lyon, el riesgo de manifestaciones clínicas fue similar en pares de chicos cuyas madres fueron tratadas y no tratadas. La comparación ecológica no encontró clara evidencia de que protocolos de tratamiento intensivo fueran beneficiosos: el menor riesgo de manifestaciones clínicas en Austria se fundamentó en tres pacientes y puede ser un hallazgo casual.

Sin embargo, hubo una disminución importante en las manifestaciones clínicas, encontrada en los análisis de cohorte en Brusells, Reims, Lille, Olso, y Helsinki. Ésto particularmente podría ser explicado por la remisión a los centros de medicina fetal de los embarazos no tratados más severamente afectados, detectados tardíamente en el embarazo. El estudio multicéntrico europeo de Toxoplasmosis congénita (EMSCOT), fue incapaz de demostrar un efecto beneficioso en el momento o tipo de tratamiento sobre el riesgo de la transmisión madre-hijo, pero no excluye un efecto clínicamente importante.

 

Diagnóstico postnatal de Toxoplasmosis congénita

Aproximadamente el 75% de los niños nacidos de madres infectadas no adquiere toxoplasmosis congénita.

Por consiguiente es importante determinar el estado de infección congénita tan pronto como sea posible con el fin de restringir el tratamiento a los niños infectados. El estándar de referencia para Toxoplasmosis congénita se basa en la persistencia o desaparición de anticuerpos Ig G a los 12 meses. Un diagnóstico positivo temprano puede realizarse por análisis de PCR en líquido amniótico, o por determinación de los niveles de Ig M o Ig A neonatal, estos tests son altamente específicos. De cualquier modo, la sensibilidad de las pruebas de Ig M o Ig A en la infancia temprana es del 85% (95%, IC 71% a 99%) para chicos nacidos de madres sin tratar y disminuye a un 73% (95%, IC 62% a 82%) en niños de madres  tratadas prenatalmente. Las decisiones sobre tratamiento prenatal  deben tener en consideración la probabilidad de la prueba preliminar para Toxoplasmosis congénita. Por ejemplo, los niños nacidos de mujeres que seroconvierten antes de las 20 semanas tienen menor riesgo de infección (<20%); si la prueba de Ig M o Ig G postnatal es negativa, esos chicos es improbable que estén infectados.

 

Tratamiento postnatal de Toxoplasmosis congénita

El tratamiento trata de reducir  el riesgo de nuevas lesiones en ojos y nuevos deterioros neurológicos. La evidencia de la eficacia del tratamiento postnatal está limitada a pruebas de control randomizadas en el tratamiento de chicos infectados por HIV con riesgo de Toxoplasmosis diseminada. De cualquier modo, en chicos inmunocompetentes con toxoplasmosis congénita,  es probable que el parásito esté en la forma de quistes de bradizoítos latentes que no son penetrados por los antibióticos. Una importante pregunta sin contestar es si hay persistencia o re-emergencia de taquizoítos libres en infantes inmunocompetentes y si los fetos se podrían beneficiar de tratamientos antibióticos prolongados.

 

Decisiones a llevar a cabo

Llevar a cabo el screening prenatal requiere repetidas muestras de sangre de mujeres embarazadas susceptibles y facilidades del laboratorio para hacer pruebas serológicas y análisis de PCR. El control de calidad de los tests del laboratorio es importante dado que hay evidencia de variaciones marcadas en la performance de pruebas serológicas y de PCR. Además se necesita disponibilidad de servicios clínicos para ocuparse de las muchas mujeres con resultados falsos positivos. Usando una única prueba de screening con un 99% de especificad, cada 1000 mujeres no infectadas que se testean habrá 10 resultados falsos positivos. Los resultados falsos positivos pueden reducirse realizando distintos tests en la misma muestra o en muestras repetidas, pero con costos adicionales. Un problema adicional es cómo manejar a las muchas mujeres con infección reciente identificada por los tests (aumento en el título de Ig G o disminución de la avidez de Ig G), la mayoría de las cuales fue infectada antes de la concepción. En algunos centros, esas mujeres representan el 80% de todas las mujeres tratadas. Los daños y beneficios potenciales del screening prenatal se resumen en la tabla 4.

 

Hay varias formas para reducir los efectos adversos. En primer lugar, menos pruebas repetidas en mujeres susceptibles permitirían menos falsos positivos y reducirían los costos, y como no hay evidencia clara de que el tratamiento temprano sea beneficioso, puede no afectar adversamente al feto. En segundo lugar, los tests de infección reciente en mujeres antes de las 20 semanas de gestación identifican principalmente mujeres infectadas antes de la concepción o a un riesgo muy bajo de resultados adversos en los fetos. La eliminación de estos tests reduciría los daños debido a investigaciones, tratamientos y terminaciones innecesarias. En tercer lugar, la amniocentesis para diagnóstico fetal podría ser interrumpida si no hay evidencia de que los resultados permiten cambios beneficiosos en el tratamiento. De cualquier modo, se requiere el diagnóstico fetal si se está considerando la terminación del embarazo. Finalmente, los efectos adversos del tratamiento postnatal se podrían reducir limitando el tratamiento con antibióticos a chicos con riesgo elevado de Toxoplasmosis congénita (basado en resultados positivos para Ig M/Ig A neonatal) y limitando la duración del tratamiento.

 

Screening neonatal

El screening neonatal identifica neonatos con Toxoplasmosis congénita, la mayoría de los cuales son asintomáticos y no serían detectados por las consultas pediátricas de rutina. Los principales beneficios potenciales son el tratamiento y la prevención de aparición de nuevas lesiones en ojos después del nacimiento, la reducción del riesgo de deterioros neurológicos, y la posibilidad de una rápida identificación de chicos con deterioros visuales o neurológicos para brindarles tratamiento terapéutico.

El screening neonatal se basa en la detección de Ig M específica (y en algunos centros Ig A) en muestras de gotas de sangre recogidas en papel de filtro). La determinación de Ig M ha demostrado identificar aproximadamente el 85% de los chicos infectados con un valor predictivo positivo aproximado del 50% (en centros donde la prevalencia de nacimientos varía de 1 a 5/10000 nacidos vivos). De cualquier forma, el screening neonatal no detecta los pocos niños severamente afectados que son Ig M negativos al momento del nacimiento y que probablemente fueron infectados en etapas tempranas del embarazo. Alguno de éstos podría detectarse por sus manifestaciones clínicas. No se han realizado estudios comparativos sobre el efecto del tratamiento postnatal en chicos identificados por el screening.

 

Deducciones de la práctica común y de investigaciones adicionales

Se necesita información confiable sobre el riesgo de deterioros visuales y neurológicos en chicos infectados y si el riesgo o  severidad de ese deterioro se reduce con el tratamiento pre o postnatal. La falta de evidencia de efectos beneficiosos en el tratamiento prenatal se basa en estudios de cohorte y los intervalos de confianza incluyen tanto efectos beneficiosos como dañinos; se necesitan estudios más robustos.

 

Prevención primaria

Se requiere más investigación en prevención primaria para examinar la eficacia de las estrategias de prevención de salud. A pesar de que hay acuerdo en que las mujeres deben ser informadas sobre cómo impedir la infección por toxoplasma antes o en etapas tempranas del embarazo, la información de salud parece tener un efecto limitado. Un estudio francés encontró que sólo el 17% de las mujeres que sabían eran susceptibles y habían recibido información sobre cómo evitar la infección habían reportado algún cambio de conducta o hábitos para impedir la infección. Un estudio de caso-control en seis centros europeos determinó que la carne poco cocida y los productos de carne curada eran los factores que contribuían entre el 30% y 60% de las infecciones en mujeres embarazadas. El contacto con la tierra contribuía a una minoría importante de las infecciones (6% al 17%), y la contaminación con tierra de frutas y verduras mal lavadas se reportó como el principal factor de riesgo en otros estudios. Se necesitan estudios para determinar el efecto de los mensajes de salud que informan sobre la exposición a factores de riesgo para la infección en mujeres embarazadas. Desde la perspectiva de salud pública, la mortalidad y morbilidad debidas a toxoplasmosis adquiridas postnatalmente, tanto en personas inmunocompetentes como en aquellas que no lo son, sobrepasa por lejos el peso de la enfermedad debida a toxoplasmosis congénita. La prevención primaria de la infección por toxoplasma en la población general puede tener un impacto mucho mayor en la morbi- mortalidad por toxoplasmosis que las estrategias confinadas a las mujeres embarazadas. La prevención primaria debe atacar las principales formas de infección tales como carne y productos cárnicos infectados, y en los países en desarrollo, agua de bebida contaminada. Se requieren estudios para determinar la posibilidad, efectos y costo-efectividad de la filtración de agua y otras intervenciones para reducir la infección por toxoplasma en las personas y atacar la cadena de infección.

 

 

Estudio, país, período de estudio	Mujeres embarazadas inmunes n (%)	Incidencia (IC 95%)/1000 embarazadas susceptibles	Prevalencia de nacimientos con Toxoplasmosis congénita (IC 95%) /1000 nacidos vivos
Países bajos 1987-88	28049 (45)	5,4 (4,1 a 7,1)	4,3 (2,2 a 7,5)
Finlandia 1988-89	16733 (20)	3,4 (2,3 a 4,9)	2,4 (0,7 a 6,1)
Dinamarca 1992-96	89873 (28)	2,9 (2,4 a 3,4)	3,0 (1,98 a 4,37)
Francia 1995 †	12919 (54)	8,1 (5,7 a 11,7)	10 ‡
Suecia 1997-99	40978 (14)	0,5  (0,26 a 0,89)	0,73 (0,15 a 2,14)
Noruega 1992-93	33740 (11)	0,82 (0,48 a 1,32)	3,3 (1,63 a 5,83)
Massachussets 1986-94	635000 (10)		0,8 (0,6 a 1,1)
Polonia 1998-99	27516 (59)		4,7 (2,5 a 8,1)

*Por cada embarazada de 9 meses susceptible basado en la seroconversión de la mujer; † incluye cualquier niño nacido vivo con Toxoplasmosis congénita, sea sintomático o no; ‡ estimado suponiendo un riesgo de transmisión del 29% y un intervalo medio entre tests negativos y positivos de 26 meses.

Tabla 1 Incidencia de infección materna* y prevalencia de nacimientos con toxoplasmosis congénita†  [2-10].

Efectos del tratamiento prenatal: Razón de ventaja (Intervalo de Confianza 95%) o valor p							Comentario
Comparación	Transmisión madre-hijo			Manifestaciones clínicas a los 3 años
Cohorte de EMSCOT (1996-2000)
	n= 1208 mujeres			n= 255 chicos infectados
Tiempo de tratamiento después de la seroconversión	< 4 semanas	1.0		Resultados no publicados aún				No hay efecto significativo de transmisión
	4-7 semanas	0.77 (0.34, 1.69)
	> 7 semanas	1.33 (0.56, 2.89)
Tipo de tratamiento	Spiromicina sola	1.0		Resultados no publicados aún				No hay efecto significativo
	Pyrimetamina-S	1.10 (0.63, 1.91)
Cohorte de Lyon (1987 a 1995)
	n= 554 mujeres con seroconversión			n= 181 chicos infectados
Tiempo de tratamiento después de la seroconversión	< 4 semanas		1.0	< 4 semanas	1.0			No hay efecto significativo
	4-7 semanas		1.29 (.061, 2.73)	>/ 4 semanas	0.44 (0.16; 1.19)
	> 7 semanas		1.40 (0.60, 3.31)
Tipo de tratamiento	Pyrimetamina-S		1.0	Spiromicina sola		1.0		No hay efecto significativo
	Spiromicina sola		0.91 (0.45, 1.84)	Pyrimetamina-S		0.93 (0.42,2.04)
	Ninguno		1.06 (0.37, 3.03)	Ninguno		1.45 (0.35,5.16)
Análisis combinado de las cohortes de Brussels, Lille, Reims, Oslo y Helsinki)
	n= 144 mujeres con seroconversión			n= 64 chicos infectados
Tiempo de tratamiento después de la infección materna	P= 0.3			P= 0.02				No hay efecto significativo
Tipo de antibiótico	P> 0.05			P> 0.05				No hay efecto significativo
Tratamiento vs nada	P= 0.7			0.3 (0.10, 0.86)				Importante disminución en manifestaciones clínicas